本土创新药海外MRCT，哪些新理念会提高美国NDA成功率？

临床试验作为医药创新的重要环节，是一个高度专业，具有相当门槛的行业。随着中国加入ICH，中国不再仅仅是全球重要的医药销售市场，也逐步成为全球研发中心。本土创新药海外临床是大势所趋，国际多中心临床试验（Multi-regional clinical trial，MRCT）已成为全球药物研发中广泛使用的试验设计方法，是新药注册临床试验数据的主要来源，用于不同国家的新药申请（New Drug Application，NDA）。

在2022年2月26日药时代、国际临研和昆翎医药联合主办的主题为“破解申请FDA上市批准从起初失败到最终获批的密码”的线上直播中，昆翎医药联合创始人兼首席战略官张丹院士做了精彩的演讲，受到广大朋友们的好评。在演讲中，张院士提到了四类提高美国NDA成功率的MRCT设计新理念：

第一类，充分利用ICH各种指南，特别是正在开发的ICH Adaptive Design（E20）指南，采用Adaptive Design，可提高13%的成功率；

第二类，以患者为中心的临床试验设计，可提高19%的成功率；

第三类，以biomarker为基础的精准医学临床设计，可提高10%的成功率；

第四类，以适应真实世界数据为基础的临床试验设计，可提高21%的成功率。

张丹院士认为，“这些最新的理念，虽有还没发表的ICH，也应该予以早期的跟踪，美国已经有了Adaptive Design这些指南等等，在我们设计多中心临床试验时，把这些最先进的理念都要使用上。”

前FDA局长Scott Gottlieb, M.D.曾说过，“通过使用更现代的临床试验方法，我们可以降低开发新药的成本，并增加市场上的竞争量。”

随着大数据、人工智能、互联网+等新技术不断嵌入到整个行业，如何践行与新技术伴随而来的新理念？在新技术、新理念背后，又在发生着怎样的组织模式变革？如何运用这些新技术、新理念提高美国NDA成功率？这势必是现在、未来相当长的一段时间里行业所关注的。

01

适应性设计

随着我国加入ICH，中国不再仅是全球重要的销售市场，也逐步成为全球研发中心。目前全球临床试验中有20%在中国推进。2019年3月ICH已经成立E20工作组，将对适应性临床试验进行国际协调。专家工作组（EWG）根据适用的程序规则和标准操作程序，由国际人权委员会成员和观察员组成。在ICH E20 EWG工作计划中，2022年6月将公布E20指南草案。

人们对在现代药物开发中使用适应性临床试验越来越感兴趣。2019年11月，FDA在Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics Guidance for Industry中这样定义，“一种适应性设计被定义为一种临床试验设计，允许对设计的一个或多个方面进行前瞻性计划的修改，积累了试验中受试者的数据。”

适应性设计的潜在优势包括限制患者暴露于不安全或无效的治疗中，节省试验资源，提高效率，并加速开发过程，同时确保适应性临床试验能够为监管决策提供证据。患者甚至可能更愿意参加这些类型的试验，因为它们可以增加受试者被分配到更有效的治疗方案中的可能性。

然而，由于适应性临床试验的设计、实施、分析和解释缺乏共同的原则，以及缺乏对支持监管审查的文件的共同期望，也存在不确定性。目前，这种方法在研究设计与统计分析方面仍然存在一些尚未解决的问题。因此，重要的是制定一个协调的准则，以消除一些限制因素，并确保在全球开发有效治疗方法中适当使用潜在的有效设计。

02

以患者为中心的临床试验设计

以患者为中心（Patient Centricity）是指“以患者为中心设计治疗、临床试验或其他健康解决方案”。在临床试验中，以患者为中心应最大程度减少患者参与临床试验的障碍（例如，免去患者在临床试验参与中的不必要来访，或将临床试验完全转移至患者家中，以提高患者参与临床试验的便捷性和积极性）。关于以患者为中心的临床试验，开展虚拟试验和以患者所在地为中心的临床试验将被更广泛地运用。

以患者为中心的临床试验的概念内涵，不只是在收集数据的临床试验模式上的转变，而是在整个临床试验各环节，包括临床试验的发起、设计、知情同意、治疗、随访、评价等全流程实现向以患者为中心转变。临床试验作为医药创新的基座，在技术上朝着移动化、大数据化、智能化迈进，理念上则迎来“以患者为中心”的时代，其背后所驱动的是，整个产业组织模式的转型和升级。

以患者为中心的便捷和个性化特征为适应患者需求不断发展和改善。例如，Continuum Clinical与Lyft合作以解决患者参与临床试验的交通便利性问题，减少由交通障碍造成的患者无法到达临床试验中心的现象。其他企业则使用技术和操作支持系统建立以患者所在地为临床试验中心的模式，患者可与进行试验研究的医生直接沟通，从而维持患者与医生的关系。目前，以患者为中心还有更多重新定义和探索的空间，在逐步发展的过程中将形成新的以患者为中心的概念。

03

以biomarker为基础的精准医学临床设计

随着生物技术的发展，人们对于疾病的发生机理的认识得到了很大的提高，精准医学（Precision Medicine）理念应运而生。肿瘤学是精准医学理念最重要的应用领域，主要体现在靶向抗肿瘤药物与相关伴随诊断的临床应用。好的生物标志物可以帮助制药公司快速锁定目标以及高效地设计临床实验。摒弃“非选择性治疗”转向“个体化治疗”，伴随诊断至关重要。

伴随诊断所使用的技术类型主要分为聚合酶链式反应（PCR）、荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（ICH）和高通量测序（NGS）等。主要伴随诊断方法对比如表1：

根据2016年FDA的法规指南，伴随诊断要与药物同时做临床验证、同时申报，批准后方可上市。而且，在药物的使用说明（labeling）中明确指出本药物适用于哪些患者，用什么伴随诊断产品来确定适用的患者群体。需要指出的是，随着肿瘤免疫疗法的实现和发展，某些免疫药物已经突破了靶向药物患者群体筛选的要求，只要是某种疾病的特定患者，不需经过伴随诊断来确认。可见，是否必须伴随诊断，在很大程度上还取决于药物本身的功效和安全性。

伴随诊断的技术平台包括 PCR、IHC、ISH、MRI、NGS，随着细胞免疫等医疗技术的不断发展，伴随诊断技术也将会随之扩大。FDA在2017年年底审批通过了两个基因检测分析平台：癌症基因检测分析平台MSK-IMPACT、FoundationOne CDx（F1CDx）。这也是精准医学发展道路上的一次重要跨越。

04

以适应真实世界数据为基础的临床试验设计

2021年4月19日，ICH发布了正在起草中的《E6（R3）：药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice）原则文件的工作稿，以促进透明度和共识。这些原则是相互依存的，应从整体上加以考虑，以确保伦理试验行为、受试者安全性和临床试验的可靠结果。

2021年5月，E6（R3）EWG举行了一次全球网络会议，介绍了E6 GCP原则指南草案的进展情况更新。EWG强调，这些原则将对试验设计和实施支持改进和更有效的方法。法规中强调的一个关键因素是，试验设计和试验进行中所涉及的过程应与试验中固有的风险和所收集的数据的重要性成比例。在设计中构建质量将使协议和过程能够尽量减少不必要的复杂性和负担。

目前E6（R3）EWG已开始了对《附件1-干预性临床试验》进行起草。基于前期差距分析结果，E6（R3）EWG将“数据治理”、“责任”和“监查”作为第一批起草主题。随着真实世界数据（Adapting Real-world data）的洪流奔涌，各个临床试验参与方，需要重视数据平台的建设、数据的治理，拥有大数据基因和思维的企业可以创造更大的价值。

新技术的发展将带来越来越多的可用健康数据，意味着真实世界研究的来源、质量和延续性将大大提高。目前我国药监局面临的主要挑战在于,现有技术指导原则可能无法适应临床试验相关的方法学、技术等要素的快速发展。其次，就国内而言，监管机构、不同类型的企业、研究者、研究机构成员的能力存在差异，这导致对同一指导原则形成共识并非易事。

结论

…………

中国已于2017年加入ICH成为正式成员，并于2018年当选管委会成员，中国临床试验已经开始对接全球。通过分析Trialtrove的全球数据，我们进一步发现以中国作为试验地点的比例在过去五年翻了一倍，由2016年占全球总数的13%，上升至2020年的26%。尽管增长斜率有所放缓，但在未来三年，中国在全球临床试验的比例有望进一步增长。

《中国临床试验格局》白皮书预测，将来会有越来越多的中国药企自主开展国际多中心临床试验（MRCT），或选择与海外合作伙伴开展全球的临床试验。无论是本土创新海外临床，还是跨国药企在中国做临床试验。如果中国医药市场按照预期持续增长，中国的临床和监管环境将对中国药企和MNC越来越具吸引力。而中国本身，也将在全球生物制药的角逐中，成为不可忽视的一股力量。

参考资料：

1、国际多中心临床试验的成功要素

2、临床试验现代化的未来——2018趋势预测 

3、《中国临床试验格局》白皮书探讨：中国临床试验的爆炸性增长刚刚开始

4、后疫情时代，临床试验的变革与趋势

5、精准医疗与伴随诊断产业发展研究

6、ICH E6 GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP) – UPDATE ON PROGRESS PUBLIC WEB CONFERENCE REPORT MAY 18 & 19, 2021

7、中日ICH联合会：中日真实世界研究各领风骚 

8、其它公开资料

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